Um novo paradigma da Resistência à Insulina - por Jason Fung

O paradigma atual da Resistência à Insulina é o da chave e fechadura, e está claramente equivocado. Leia esta "aula" do Dr Jason Fung.

Por Jason Fung

O nosso paradigma atual da resistência à insulina é o de uma chave e uma fechadura. A insulina é um hormônio que atua sobre um receptor hormonal sobre uma superfície de célula, a fim de ter um efeito.

Isso foi muitas vezes referido como uma chave e sua fechadura. O bloqueio feito pelo receptor de insulina, que mantém as portas fechadas para a célula. Quando é inserida a chave correta (insulina), então a porta é aberta para permitir que a glicose do sangue adentre o interior da célula. Esta glicose é então capaz de alimentar a maquinaria da célula.

Depois de remover a chave (insulina), então a porta se fecha de volta e a glicose do sangue não é mais capaz de ir para dentro da célula.

O que acontece durante o fenômeno da resistência à insulina? Classicamente, imaginamos que a chave e a fechadura não se encaixem muito bem. A chave (insulina) é capaz de abrir a fechadura (receptor) mas apenas parcialmente e não muito bem. Como resultado, a glicose não é capaz de passar através do portão normalmente.

Isto resulta em quantidades menores do que o normal de glicose no interior da célula. A glicose, que agora é bloqueada pela porta fechada, acumula-se do lado de fora da célula, no sangue, por isto nós podemos detectar o açúcar tão elevado no sangue e fazer o diagnóstico clínico do diabetes do tipo 2.

Isto também tem sido descrito como um estado de inanição interna da célula quando ela tem pouca glicose no seu interior. A reação instintiva do corpo é a de aumentar a produção de insulina (chave). Uma vez que cada chave funcione de forma menos satisfatória que anteriormente, o corpo sobre-produz o número de chaves para certificar-se que glicose suficiente entre nas células. Uma boa e pura teoria.

O problema, realmente, é que esse paradigma não se encaixa à realidade. Em primeiro lugar, o problema é o da insulina, ou do receptor de insulina? Bem, nos dias de hoje é realmente muito fácil verificar a estrutura da insulina e a estrutura do receptor de insulina dos pacientes com resistência à insulina. Você simplesmente isola a insulina ou algumas células e verifica a sua estrutura com ferramentas moleculares extravagantes. Torna-se claro que não há nada errado com a insulina ou com o receptor. Então, qual é o problema?

A possibilidade que resta é que há algo que está travando o processo. Algum tipo de bloqueador que interfere com o mecanismo da chave e fechadura. Mas qual? Há vários tipos de teorias. Inflamação. Estresse oxidativo. Avanço de produtos finais de glicação. Todos os chavões habituais que surgem quando os médicos não têm realmente nenhuma ideia. Com este modelo nós não temos a minima ideia do que causou a resistência à insulina. Sem entender o que provoca a IR, não temos chance de tratá-la.

Depois, há o paradoxo central da resistência hepática à insulina. Deixe-me explicar. A insulina tem duas ações principais no fígado. Lembre-se que a insulina aumenta quando você come. Ela diz ao corpo para parar de produzir glicose no fígado (gliconeogênese), porque há muita glicose vindo do estômago (comida). Isto é mediado através da via FOX01.

A segunda ação importante no fígado é aumentar a produção de gordura (Lipogênese de novo = De Novo Lipogeneis (DNL)). Esta é para lidar com a a enchente de glicose que o corpo não pode usar do jeito certo. Esta é mediada através da via de SREBP-1c. 

Assim, se o fígado torna-se resistente à insulina, então o efeito da insulina deve cair para estas duas ações. Isto é, o fígado deve continuar a produzir glicose e parar de produzir gordura. Mas isso é apenas o caso da gliconeogênese. Isto é, durante a resistência à insulina, o fígado continua a fazer nova glicose como esperado. Mas DNL (fazer nova gordura) continua e na verdade aumenta. Assim, o efeito da insulina sobre a DNL não é anulado, mas acelerado!

Como é que é?

Como é que este fígado resistente à insulina pode ser seletivamente resistente a um efeito da insulina mas ter um efeito acelerado no outro? 
Na mesma célula, em resposta aos mesmos níveis de insulina, com o mesmo receptor de insulina? Isso parece loucura. A mesma célula é resistente à insulina e super-sensível à insulina ao mesmo tempo!

Como podemos explicar esse paradoxo?
Nós precisamos de um novo paradigma de resistência à insulina que explique melhor os fatos. Na verdade, podemos pensar na resistência à insulina como um fenômeno do excesso, em vez de uma chave e uma fechadura. Todos nós sabemos sobre a resistência à insulina é que é muito mais difícil mover a glicose em uma célula 'resistente à insulina "do que em uma célula normal.

Mas isso não significa necessariamente que a porta esteja emperrada. Talvez a célula já esteja transbordando de glicose e, portanto, mais glicose não poderá entrar.

Imagine a célula como um vagão do metrô. Quando a porta se abre, os passageiros do lado de fora (glicose no sangue) marcham de forma ordenada e tranquila para dentro do vagão vazio (célula). Normalmente, isto não precisa de um grande empurrão para colocar essa glicose para dentro da célula (a insulina dá o empurrão).
Mas, durante a resistência à insulina, o problema não é que a porta não se abra. O problema, em vez disso é que o vagão do metrô (célula) já está transbordando de passageiros (glicose). Agora, a glicose fora da célula simplesmente não pode entrar e fica lotada na plataforma.

A insulina tenta empurrar a glicose para dentro da célula como os empurradores dos metrôs japoneses, mas eles simplesmente não podem fazê-lo porque o vagão está cheio. Assim, parece que a célula é resistente aos efeitos da insulina, mas realmente o problema é que a célula já está transbordando. Assim, a reação automática é fabricar mais insulina (empurradores) para ajudar a empurrar a glicose para dentro da célula. Que funciona, mas apenas por um tempo.

Assim, a célula não está em um estado de "fome interna". Em vez disso, a célula está transbordando de glicose. A glicose começa a extravasar para o sangue, o que se parece como se a gliconeogênese não tivesse cessado, e que está de acordo com a resistência à insulina. No entanto, a insulina e seu receptor estão bem; eles estão simplesmente dominados pela 'toxicidade' da glicose exógena.

Mas o que acontece com a produção de gordura?

No modelo clássico de resistência à insulina, o paradoxo era que o DNL seria reforçado, e não diminuído, o que se parece muito com a sensibilidade à insulina aumentada em vez de resistência. Mas no modelo do transbordamento, o DNL seria reforçado porque a célula está tentando se livrar do excesso de glicose através da produção de gordura extra. A célula está transbordando e não em um modo "fome interno".

Porque isto é extremamente importante? Porque a compreensão deste novo paradigma levará à resposta de como a resistência à insulina se desenvolve e o que podemos fazer sobre isso. O problema não reside tanto na insulina nem no receptor de insulina. Ambos estão normais. O problema é que a célula está completamente cheia de glicose. Então, o que causou isso? A resposta parece óbvia - é uma questão de excesso de glicose e excesso de insulina. Em outras palavras, foi a própria insulina que causou a resistência à insulina. Nós não precisamos perseguir sombras à procura de alguma causa misteriosa da resistência à insulina.

Uma vez que compreendamos que o excesso de glicose e excesso de insulina são as causa da resistência à insulina, então podemos agora conceber um tratamento racional. Reduzir a insulina e reduzir a glicose. Depois de reverter a resistência à insulina, você cura o diabetes do tipo 2.


Texto publicado aqui e traduzido por Regiany Floriano.
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